Αγωνιστές GLP-1 & GIP: Ο Απόλυτος Οδηγός – Οφέλη, Δοσολογία & Καρδιομεταβολική Προστασία

Γιατί οι αγωνιστές GLP-1/GIP έχουν αλλάξει το παιχνίδι

Τα φάρμακα που μιμούνται τις ορμόνες GLP-1 και GIP δεν είναι απλώς "αντιδιαβητικά". Είναι εργαλεία που δρουν ταυτόχρονα σε σάκχαρο, βάρος και καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Αυτό σημαίνει ότι μπορούν να βοηθήσουν κάποιον:

• να μειώσει τα επίπεδα σακχάρου (και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης) αν έχει σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2),
  
  

• να χάσει βάρος αν είναι υπέρβαρος/παχύσαρκος (με ή χωρίς διαβήτη),
  
  

• και να μειώσει τις πιθανότητες για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, όπως έμφραγμα ή εγκεφαλικό, ανεξάρτητα από τη ρύθμιση της γλυκόζης.
  
  
  

Τι είναι οι GLP-1 και GIP με απλά λόγια

Οι ινκρετίνες (GLP-1 και GIP ) είναι ορμόνες που εκκρίνονται φυσιολογικά από το έντερο μετά το φαγητό και "στέλνουν σήματα" σε πάγκρεας, εγκέφαλο και στομάχι.
Με αυτόν τον τρόπο βοηθούν το πάγκρεας να παράγει ινσουλίνη, τον εγκέφαλο να νιώθει κορεσμό και το στομάχι να αδειάζει πιο αργά, ώστε να ρυθμίζεται καλύτερα το σάκχαρο και η όρεξη.

• Η GLP-1 βοηθά το πάγκρεας να εκκρίνει ινσουλίνη όταν χρειάζεται, φρενάρει τη γλυκαγόνη (την ορμόνη που ανεβάζει το σάκχαρο), επιβραδύνει την κένωση του στομάχου και ενισχύει το αίσθημα κορεσμού.

  Τι είναι η ινσουλίνη; Η ινσουλίνη είναι μια φυσική ορμόνη που παράγεται από το πάγκρεας και βοηθά το σώμα να χρησιμοποιεί τη γλυκόζη στο αίμα ως ενέργεια.
  Όταν τρώμε, τα επίπεδα γλυκόζης ανεβαίνουν και η ινσουλίνη "ανοίγει την πόρτα" για να μπει η γλυκόζη στα κύτταρα.
  Χωρίς αρκετή ινσουλίνη, η γλυκόζη μένει στο αίμα και τα κύτταρα "πεινάνε", κάτι το οποίο συμβαίνει στον διαβήτη.
  Η ινσουλίνη μπορεί επίσης να χορηγείται ως φάρμακο, ώστε να βοηθήσει άτομα με διαβήτη να ρυθμίζουν τα επίπεδα σακχάρου τους.
  
  

• Η GIP έχει επίσης ινσουλινοτρόπο δράση και επιπλέον φαίνεται να δρα στον εγκέφαλο (τοξοειδής πυρήνας και υποθάλαμος), επηρεάζοντας θετικά την όρεξη για φαγητό, τη δαπάνη ενέργειας και τον μεταβολισμό.
  
  
  

Γιατί μιλάμε τόσο γι’ αυτά τα φάρμακα;

Γιατί βλέπουμε σημαντικά οφέλη σε σύγχρονες μελέτες που έχουν γίνει.

Σε κάποιες μελέτες δηλαδή:

• Μονοί αγωνιστές GLP-1, όπως η σεμαγλουτίδη, έδειξαν ~15% απώλεια βάρους σε παχύσαρκους/υπέρβαρους χωρίς διαβήτη και έδειξαν μείωση ~20% στα καρδιαγγειακά συμβάματα σε άτομα με εγκατεστημένη καρδιοπάθεια και αυξημένο βάρος (Τα καρδιαγγειακά οφέλη των GLP-1 μπορεί να είναι ανεξάρτητα από τον γλυκαιμικό έλεγχο και εν μέρει να οφείλονται στη μείωση της φλεγμονής που οδηγούν στον σχηματισμό πλάκας στο αρτηριακό τοίχωμα).
  
  

• Ο διπλός αγωνιστής τιρζεπατίδη (GLP-1/GIP) έδειξε ~20% απώλεια βάρους, νούμερα που μέχρι χθες τα βλέπαμε σχεδόν μόνο μετά από βαριατρική χειρουργική.
  
  

Με απλά λόγια: λιγότερη πείνα, πιο γρήγορος κορεσμός, καλύτερη ρύθμιση σακχάρου, μικρότερη φλεγμονή στις αρτηρίες. Αυτός ο συνδυασμός εξηγεί γιατί οι ειδικοί μιλούν για "καρδιομεταβολικά" φάρμακα, όχι μόνο για "αντιδιαβητικά".

Για να καταλάβουμε γιατί δουλεύουν αυτά τα φάρμακα, αρκεί να θυμόμαστε ότι μιμούνται φυσικά σήματα του οργανισμού μετά το φαγητό.

GLP-1: η σύνδεση μεταξύ εντέρου, εγκεφάλου και παγκρέατος

Όταν τρώμε, το έντερο εκκρίνει GLP-1. Η ορμόνη αυτή:

• Ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης μόνο όταν το σάκχαρο είναι ανεβασμένο (άρα περιορίζεται ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας).
  
  

• Φρενάρει την έκκριση γλυκαγόνης, μειώνοντας την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ.
  
  

• Επιβραδύνει την κένωση του στομάχου, ώστε το φαγητό να φεύγει πιο αργά προς το έντερο. Αυτό δίνει στον εγκέφαλο χρόνο να "πιάσει" το σήμα κορεσμού.
  
  

• Αυξάνει το αίσθημα κορεσμού, ώστε να τρώμε λιγότερο χωρίς να νιώθουμε ότι "στερούμαστε".
  
  

Οι αγωνιστές GLP-1 είναι φάρμακα που μιμούνται τη GLP-1. Έτσι επιτυγχάνουν μείωση της HbA1c κατά περίπου 0,8–1,5 ποσοστιαίες μονάδες κατά μέσο όρο, ενώ συχνά συνοδεύονται από απώλεια βάρους.

Παραδείγματα μορίων: σεμαγλουτίδη, λιραγλουτίδη, ντουλαγλουτίδη.

GIP: ο "ρυθμιστής" που επηρεάζει πείνα, ενέργεια και μεταβολισμό

Η GIP είναι επίσης ινκρετίνη που εκκρίνεται μετά το γεύμα. Το ενδιαφέρον είναι ότι οι υποδοχείς GIP βρίσκονται σε υψηλή πυκνότητα στο κέντρο της όρεξης στον εγκέφαλο (τοξοειδής πυρήνας και υποθάλαμος). Αυτό σημαίνει ότι η ενεργοποίηση του μονοπατιού GIP μπορεί να:

• Μειώνει το αίσθημα πείνας και να ενισχύει τον κορεσμό,
  
  

• Βελτιώνει τον περιφερικό μεταβολισμό γλυκόζης (τα κύτταρα "καίνε" τη γλυκόζη πιο αποτελεσματικά).
  
  

Διπλός αγωνιστής GLP-1/GIP: γιατί η τιρζεπατίδη ξεχωρίζει

Η τιρζεπατίδη ενεργοποιεί δύο μονοπάτια ταυτόχρονα: του GLP-1 και του GIP.

• Από τη μία, παίρνουμε όλα τα κλασικά οφέλη GLP-1 (ινσουλίνη ↑, γλυκαγόνη ↓, κορεσμός ↑, κένωση στομάχου ↓).
  
  

• Από την άλλη, η δράση GIP στον εγκέφαλο ενισχύει ακόμη περισσότερο το αίσθημα πληρότητας και τη ρύθμιση της όρεξης, ενώ υποστηρίζει και τον ενεργειακό μεταβολισμό.
  
  

Αυτός ο "συνδυασμός σήματος" εξηγεί γιατί στην πράξη βλέπουμε πολύ μεγάλη απώλεια βάρους με την τιρζεπατίδη.

Πέρα από τη γλυκόζη: η φλεγμονή και οι αρτηρίες

Τα καρδιαγγειακά οφέλη δεν οφείλονται μόνο στα χαμηλότερα σάκχαρα ή στα λιγότερα κιλά. Ένα σημαντικό κομμάτι φαίνεται να σχετίζεται με μείωση της φλεγμονής στο αρτηριακό τοίχωμα, που είναι βασικός παράγοντας στη δημιουργία αθηρωματικής πλάκας. Με πιο "ήρεμες" αρτηρίες, ο κίνδυνος για έμφραγμα ή εγκεφαλικό μειώνεται.

STEP-1 (Σεμαγλουτίδη, υπέρβαροι/παχύσαρκοι χωρίς διαβήτη)

• Τι ρώτησαν; Αν η εβδομαδιαία σεμαγλουτίδη βοηθά ουσιαστικά στην απώλεια βάρους σε άτομα χωρίς διαβήτη.

• Τι βρήκαν; Στο τέλος των 68 εβδομάδων, η ομάδα σεμαγλουτίδης έχασε κατά μέσο όρο 14,9% του σωματικού βάρους, έναντι 2,4% με το εικονικό φάρμακο .

• Γιατί μας νοιάζει; Μια απώλεια τέτοιου μεγέθους βελτιώνει την αρτηριακή πίεση, τα λιπίδια, την υπνική άπονοια.

SELECT (Σεμαγλουτίδη 2,4 mg/εβδ. – υπέρβαροι/παχύσαρκοι με καρδιοπάθεια χωρίς διαβήτη)

• Τι ρώτησαν; Μειώνει η σεμαγλουτίδη τον κίνδυνο σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε υπέρβαρους/παχύσαρκους με στεφανιαία νόσο αλλά χωρίς διαβήτη;

• Τι βρήκαν; Υπήρξε περίπου 20% μείωση στο σύνθετο καταληκτικό σημείο (MACE* – καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα ή εγκεφαλικό)

• Γιατί μας νοιάζει; Αυτό δείχνει ότι τα καρδιοπροστατευτικά οφέλη υπερβαίνουν τη ρύθμιση της γλυκόζης — πιθανώς μέσω αντιφλεγμονώδους και αντι-αθηρωματικής δράσης.

LEADER / SUSTAIN-6 / REWIND (Λιραγλουτίδη, Σεμαγλουτίδη, Ντουλαγλουτίδη σε ΣΔτ2)

• Τι ρώτησαν; Αν οι αγωνιστές GLP‑1 μειώνουν σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα σε άτομα με διαβήτη τύπου 2.

• Τι βρήκαν; Κάθε μελέτη παρουσίασε σημαντική μείωση σε MACE ή/και καρδιαγγειακό θάνατο.

• Γιατί μας νοιάζει; Επιβεβαιώνει ότι οι GLP-1 αγωνιστές είναι πράγματι καρδιοπροστατευτικά φάρμακα και όχι απλώς αντιδιαβητικά.

SURMOUNT (Τιρζεπατίδη – υπέρβαροι/παχύσαρκοι)

• Τι ρώτησαν; Πόσο αποτελεσματικός είναι ο διπλός αγωνιστής GLP‑1/GIP στην απώλεια βάρους;

• Τι βρήκαν; Η τιρζεπατίδη επιφέρει μεγαλύτερη απώλεια βάρους απ’ τη σεμαγλουτίδη (θέση σκήνης), π.χ. ~18–20% .

• Γιατί μας νοιάζει; Προσφέρει σχεδόν ισοδύναμο αποτέλεσμα με τη βαριατρική χειρουργική, προσφέροντας ισχυρή μη χειρουργική επιλογή.

STEP-HFpEF (Σεμαγλουτίδη – HFpEF* με παχυσαρκία)

• Τι ρώτησαν; Βελτιώνει η σεμαγλουτίδη τα συμπτώματα και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με HFpEF και παχυσαρκία;

• Τι βρήκαν; Η εβδομαδιαία σεμαγλουτίδη μπορεί να ωφελεί ως προς απώλεια βάρους και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με HFpEF* .

FIGHT & LIVE (λιραγλουτίδη σε προχωρημένη HFrEF*)

• Τι ρώτησαν: Είναι η λιραγλουτίδη χρήσιμη/ασφαλής σε προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης;

• Τι βρήκαν: Τα αποτελέσματα εγείρουν ερωτήματα για όφελος και ασφάλεια σε αυτόν τον πληθυσμό.

• Γιατί μας νοιάζει: Σε προχωρημένη HFrEF* χρειάζεται προσοχή με ορισμένους GLP-1 αγωνιστές. Οι δύο μελέτες (FIGHT και LIVE) δείχνουν ότι η λιραγλουτίδη δεν είναι ασφαλής ούτε αποτελεσματική σε ασθενείς με προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια HFrEF. Για αυτό, σε αυτή την κατηγορία ασθενών χρειάζεται μεγάλη προσοχή και συνήθως δεν συνιστάται.

*Το MACE είναι ένας ιατρικός όρος που χρησιμοποιείται συχνά στις κλινικές μελέτες. Προέρχεται από τα αρχικά των λέξεων Major Adverse Cardiovascular Events, δηλαδή "Μείζονα Ανεπιθύμητα Καρδιαγγειακά Συμβάματα".

Με απλά λόγια, όταν οι γιατροί μιλούν για MACE εννοούν τα τρία πιο σοβαρά και απειλητικά για τη ζωή καρδιαγγειακά προβλήματα:

• καρδιαγγειακός θάνατος (δηλαδή θάνατος λόγω στεφανιαίας νόσου ή εγκεφαλικού),

• μη θανατηφόρο έμφραγμα (έμφραγμα που ο ασθενής επιβιώνει αλλά παραμένει σοβαρό),

• μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο.

Έτσι, όταν μια μελέτη αναφέρει ότι ένα φάρμακο μειώνει τον κίνδυνο MACE, στην πράξη σημαίνει ότι μπορεί να προστατεύσει από αυτά τα τρία πιο σημαντικά καρδιαγγειακά συμβάματα.

*HFpEF σημαίνει "καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης". Το κλάσμα εξώθησης δείχνει το πόσο καλά συσπάται η καρδιά οπτικά κατά τον υπέρηχο. Με απλά λόγια, η καρδιά σε αυτήν την κατάσταση "γεμίζει δύσκολα" με αίμα επειδή το τοίχωμά της είναι δύσκαμπτο, με αποτέλεσμα το άτομο να νιώθει δύσπνοια και εύκολη κόπωση, παρόλο που η δύναμη της συστολής (η "αντλία") φαίνεται φυσιολογική.

*HFrEF σημαίνει "καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης". Το κλάσμα εξώθησης δείχνει το πόσο καλά συσπάται η καρδιά οπτικά κατά τον υπέρηχο.

Με απλά λόγια, είναι μια κατάσταση όπου η καρδιά έχει χάσει μέρος της δύναμής της και δεν μπορεί να αντλήσει αρκετό αίμα προς το σώμα. Αυτό οδηγεί σε συμπτώματα όπως δύσπνοια, κούραση και κατακράτηση υγρών (οίδημα στα πόδια, υγρό στους πνεύμονες).

1) Για καρδιαγγειακό όφελος

• Άτομα με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη στεφανιαία νόσο.
  (π.χ. έμφραγμα/στεφανιαία νόσος, αγγειοπλαστική/stent, εγκεφαλικό).
  ➜ Πολύ ισχυρή σύσταση: τα φάρμακα GLP-1 μειώνουν τον κίνδυνο νέων επεισοδίων, ασχέτως ρύθμισης σακχάρου.

• Χωρίς διαβήτη αλλά με αυξημένο βάρος/παχυσαρκία και στεφανιαία νόσο.
  ➜ Υπάρχουν ισχυρά δεδομένα ότι μειώνουν τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα.

• Χωρίς διαβήτη και χωρίς γνωστή στεφανιαία νόσο, αλλά “υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου ” συνολικά
  (υψηλή πίεση/χοληστερόλη, κάπνισμα, οικογενειακό ιστορικό κ.λπ., με 10ετή κίνδυνο >10%).
  ➜ Πιο «ήπια» σύσταση: μπορεί να βοηθήσουν στην πρόληψη.

• Αν συνυπάρχουν στεφανιαία νόσος + παχυσαρκία + διαβήτης τύπου 2: ξεκινάμε συνήθως GLP-1 μαζί με SGLT2, όχι απλώς μετφορμίνη.

2) Για τον διαβήτη τύπου 2 (ρύθμιση σακχάρου)

• Κατάλληλα για πολλούς με ΣΔτ2, γιατί μειώνουν την A1c (γλυκοζυλιωμένη) περίπου 0,8–1,5%.

• Το όφελος για την καρδιά υπάρχει ακόμα κι αν το σάκχαρο είναι ήδη καλά ρυθμισμένο.
  
  

3) Για απώλεια βάρους

• Υπέρβαροι/παχύσαρκοι ενήλικες, με ή χωρίς διαβήτη:
  — Σεμαγλουτίδη (1 ένεση/εβδομάδα) έχει δείξει ~15% απώλεια βάρους.
  — Τιρζεπατίδη (διπλό GLP-1/GIP) έχει δείξει ~20% απώλεια, κοντά στα αποτελέσματα της βαριατρικής.

4) Ειδικές περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας

• Παχυσαρκία + καρδιακή ανεπάρκεια με "καλό" κλάσμα εξώθησης (HFpEF):
  Σεμαγλουτίδη → μείωση βάρους και βελτίωση ποιότητας ζωής.

• Προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια με "χαμηλό" κλάσμα εξώθησης (HFrEF):
  Για την λιραγλουτίδη τα στοιχεία είναι αμφιλεγόμενα.

Οι αγωνιστές GLP-1/GIP αντενδείκνυνται σε ασθενείς με προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς ή MEN2.

Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με μακροχρόνιο διαβήτη με νευροπάθεια και γαστροπάρεση, καθώς και σε ατελώς αντιμετωπισμένη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια.

Σχετικές αντενδείξεις: υποτροπιάζοντα επισόδεια παγκρεατίτιδας, γαστροπάρεση ή συνεχιζόμενα γαστρεντερικά συμπτώματα.

Σημαντική πληροφορία:

Η λιθιασική παγκρεατίτιδα δεν πρέπει να θεωρείται αντένδειξη για θεραπεία με GLP-1/GIP μετά από χολοκυστεκτομή.

Οι αγωνιστές GLP-1 εννοείται δεν πρέπει να συνταγογραφούνται για διαβήτη τύπου 1, κατά την εγκυμοσύνη ή στον θηλασμό!

Η γαστρεντερική δυσφορία είναι η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια με αγωνιστές GLP-1/GIP και η επίπτωσή της είναι παρόμοια μεταξύ τιρζεπατίδης και σεμαγλουτίδης σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.

• Η ναυτία είναι συχνή στην αρχή, αλλά συνήθως βελτιώνεται μετά από 1–2 εβδομάδες θεραπείας.
  
  

• Ο καθορισμός προσδοκιών του ασθενούς εκ των προτέρων μπορεί να βελτιώσει αισθητά τη συμμόρφωση.
  
  

Δεν έχουμε δεδομένα "δόσης-απόκρισης" που να επιβεβαιώνουν ότι οι υπομέγιστες δόσεις είναι αποτελεσματικές. Παρ’ όλα αυτά, η SELECT υποδηλώνει ότι τα οφέλη αρχίζουν νωρίς, ακόμη και στις εισαγωγικές δόσεις. Άρα, αν κάποιος δεν ανέχεται υψηλότερες δόσεις, μπορεί να επιλεγεί από τον γιατρό του βραδεία τιτλοποίηση (σταδιακή αύξηση της δόσης δηλαδή) ή παραμονή σε χαμηλότερη δόση.

• Τα GLP-1 ρυθμίζουν σάκχαρο, όρεξη και βοηθούν στην μείωση βάρους.

• Προστατεύουν την καρδιά μέσω μείωσης της φλεγμονής στα αγγεία.

• Διαβήτης + στεφανιαία νόσος: ισχυρή ένδειξη, ανεξάρτητα από A1c (γλυκοζυλιωμένη).

• Χωρίς διαβήτη αλλά με παχυσαρκία + στεφανιαία νόσο: επίσης όφελος.

• Συχνά τα συνδυάζουμε με SGLT-2 για καλύτερη προστασία.

• Ξεκίνα χαμηλά, ανέβα αργά — λιγότερες γαστρεντερικές ενοχλήσεις.

• Όχι σε MEN2/MTC /προσοχή σε γαστροπάρεση, παγκρεατίτιδα, αμφιβληστροειδοπάθεια.