Ποια είναι η επίδραση των Λιποπρωτεϊνών Πλούσιων σε Τριγλυκερίδια (TRL) στην Εξέλιξη της Αθηροσκλήρωσης

Η αθηροσκλήρωση παραμένει η κύρια αιτία καρδιακών και αγγειακών προβλημάτων παγκοσμίως.
Ακόμα και όταν η "κακή" χοληστερόλη (LDL) είναι χαμηλή, πολλοί άνθρωποι συνεχίζουν να κινδυνεύουν — αυτός είναι ο λεγόμενος υπολειπόμενος κίνδυνος.

Υπολειπόμενος κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου (ASCVD) παραμένει, ακόμα και όταν μειώνεται σε μεγάλο βαθμό η LDL χοληστερόλη (π.χ ασθενής υπό στατίνη και LDL 30 mg/dl που ξανακάνουν έμφραγμα)

Ένας από τους βασικούς λόγους υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου είναι τα αυξημένα τριγλυκερίδια και οι λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια (TRLs).

Σύγχρονες έρευνες δείχνουν ότι τα TRLs παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης.

Γι’ αυτό η κατανόηση και η αντιμετώπισή τους είναι κλειδί για την πρόληψη και τη θεραπεία της Στεφανιαίας νόσου.

Οι TRL είναι περίπου 4 φορές πιο αθηρογόνες ανά σωματίδιο σε σύγκριση με τα LDL σωματίδια. Επίσης έχουν 4 φορές πιο πολύ χοληστερόλη από άλλες λιποπρωτεΐνες π.χ. LDL.

Τα τριγλυκερίδια (TG) είναι ένας έμμεσος δείκτης για τις TRLs και τα υπολείμματά τους.

Γενικά για να κατανοήσεις την λογική του άρθρου θα κάνουμε τις εξείς επεξηγήσεις που θα σε βοηθήσουν αρκετά:

• Τιμή LDL-C = 80% είναι μεγάλα σωματίδια και το 20% είναι μικρά, πυκνά σωματίδια LDL (small dense LDL).

• Τιμή τριγλυκεριδίων (TG)

-Σε φάση νηστείας: TG = VLDL

-Σε φάση μεταγευματική: TG = VLDL + χυλομικρά (σωματίδια που περιέχουν τριγλυκερίδια που απορροφώνται μεταγευματικά από το έντερο)

• Τα σωματίδια VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες), υφίστανται υδρόλυση από λιπάσες και μετατρέπονται σε IDL (λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυκνότητας) και στη συνέχεια σε LDL (λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας) και τέλος σε μικρά, πυκνά σωματίδια LDL (small dense LDL). Άρα η VLDL θα γίνει μικρά, πυκνά σωματίδια LDL.

Με βάση τα παραπάνω: αυξημένα TG= αυξημένα μικρά, πυκνά σωματίδια LDL.

Οι λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια (TRLs) — συγκεκριμένα οι VLDL — είναι βιοχημικοί πρόδρομοι των μικρών, πυκνών σωματιδίων LDL(small dense LDL), τα οποία θεωρούνται ιδιαίτερα αθηρογόνα:

Ο μηχανισμός είναι ο εξής:

Ζάχαρη → TRLs

Η ζάχαρη (και η φρουκτόζη) από την τροφή μετατρέπεται στο ήπαρ σε τριγλυκερίδια (δηλ. σε λίπος), τα οποία συσκευάζονται σε λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL).

Αυτά τα σωματίδια VLDL απελευθερώνουν τριγλυκερίδια στην κυκλοφορία του αίματος και στη συνέχεια συρρικνώνονται, μετατρεπόμενα σε μικρά, πυκνά σωματίδια LDL (small dense LDL).

Οι TRLs οδηγούν σε αθηρογόνες LDL

Τα αυξημένα τριγλυκερίδια σχετίζονται έντονα με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο — σε μεγαλύτερο βαθμό απ’ ό,τι η χοληστερόλη LDL από μόνη της (σχετικός κίνδυνος περίπου 1.8 έναντι 1.3).

Αν δεις υψηλά τριγλυκερίδια στις εξετάσεις σου αυτό υποδηλώνει κυριαρχία μικρών, πυκνών LDL (small dense LDL), οι οποίες είναι ιδιαίτερα αθηρογόνες αλλά όπως θα δούμε όχι ο αποκλειστικός παράγοντας σχηματισμού αθηρωματικής πλάκας.

Επομένως ακόμα και αν έχεις φυσιολογική LDL το επόμενο βήμα είναι να κοιτάξεις αν έχει υψηλά τριγλυκερίδια. Αν τα τριγλυκερίδια είναι αυξημένα (π.χ. >100 mg/dL σε νηστεία), αυτό υποδηλώνει επικράτηση μικρών, πυκνών LDL (small dense LDL), αυξάνοντας τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Αντί να μετρούνται λοιπόν απευθείας οι υποκατηγορίες των σωματιδίων LDL (κάτι που είναι πιο δαπανηρό και λιγότερο συχνό), μπορείς να κάνεις μέτρηση τριγλυκεριδίων ή του λόγου τριγλυκερίδια προς HDL ως έμμεσο δείκτη για την παρουσία μικρών, πυκνών LDL.

Οι λιποπρωτεΐνες είναι μικροσκοπικά «οχήματα» στο αίμα που μεταφέρουν λίπος, δηλαδή χοληστερόλη και τριγλυκερίδια, από το ένα σημείο του σώματος στο άλλο.

Οι λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια (TRLs) είναι συγκεκριμένα εκείνα τα σωματίδια που μεταφέρουν κυρίως τριγλυκερίδια — δηλαδή ενέργεια σε μορφή λίπους.

Παραδείγματα TRLs:

• Χυλομικρά (Chylomicrons)

  • Προέρχονται από το έντερο μετά το φαγητό.

  • Μεταφέρουν τριγλυκερίδια από την τροφή σε μυς και λιπώδη ιστό.
    
    

• VLDL (Very Low Density Lipoproteins)

  • Παράγονται από το ήπαρ.

  • Μεταφέρουν τριγλυκερίδια που κατασκευάζει το σώμα μας.
    
    

• IDL (Intermediate Density Lipoproteins)

  • Ενδιάμεσο προϊόν της διάσπασης των VLDL.

  • Περιέχει λιγότερα τριγλυκερίδια και περισσότερη χοληστερόλη.

  • Μπορεί να μετατραπεί σε LDL.
    
    

• Χυλομικρονικά Υπολείμματα (Chylomicron Remnants)

  • Ό,τι απομένει αφού τα χυλομικρά δώσουν τα τριγλυκερίδιά τους στους ιστούς.

  • Είναι πιο μικρά, αλλά πιο αθηρογόνα, γιατί περιέχουν περισσότερη χοληστερόλη.
    
    

• Υπολείμματα VLDL (Remnant VLDL / remnant TRLs)

  • Μικρότερα σωματίδια που προκύπτουν από μερικώς λιπολυμένες VLDL.

  • Πολύ σημαντικά στην πρόκληση αθηροσκλήρωσης, γιατί περνούν στο αγγειακό τοίχωμα και προκαλούν φλεγμονή.

Σημείωση: Παρόλα αυτά η χοληστερόλη των υπολειμμάτων (RC) μπορεί να είναι πιο χρήσιμος βιοδείκτης από τα TG, καθώς η χοληστερόλη είναι το κύριο λιπίδιο που υπάρχει στην αθηρωματική πλάκα.

Η χοληστερόλη των υπολειμμάτων (Remnant Cholesterol - RC) είναι η χοληστερόλη που περιέχεται στα υπολείμματα των λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια (TRLs). Δεν μετριέται άμεσα σε όλες τις εξετάσεις. Συνήθως υπολογίζεται: RC = Ολική Χοληστερόλη - HDL - LDL

Οι TRLs δεν είναι απαραίτητα “κακές”, αφού το σώμα τις χρειάζεται για να μεταφέρει ενέργεια.
Όμως, όταν υπάρχουν σε αυξημένο αριθμό ή δεν καθαρίζονται σωστά από το αίμα, μπορεί να:

• διεισδύσουν στα τοιχώματα των αρτηριών

• προκαλέσουν φλεγμονή

• οδηγήσουν σε σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας (δηλαδή στενώσεις στα αγγεία)

Έχει προταθεί ότι η χοληστερόλη που περιέχουν τα υπολείμματα των TRL (Triglyceride-Rich Lipoproteins) είναι εκείνη που συμβάλλει κύρια στην αθηροσκλήρωση, περισσότερο από τα ίδια τα τριγλυκερίδια.

Όπως και τα σωματίδια LDL, τα υπολείμματα των TRL (που είναι πλούσια σε χοληστερόλη και φτωχά σε TG) μπορούν να διεισδύσουν στο έσω χιτώνα των αρτηριών και να προσκολληθούν στον εξωκυττάριο ιστό (όπως το κολλαγόνο, η ελαστίνη, η λαμινίνη, η φιμπρονεκτίνη).
Μέσα στο υποενδοθηλιακό διάστημα, αυτά τα υπολείμματα καταναλώνονται από μακροφάγα, οδηγώντας στο σχηματισμό αφρωδών κυττάρων και τελικά πλάκας, δηλαδή στην πρόοδο της αθηροσκλήρωσης.

• Η χοληστερόλη (LDL-C & remnants cholesterol - RC) που εισέρχεται στο τοίχωμα των αρτηριών δεν μπορεί να αποδομηθεί από τα μακροφάγα και τα άλλα κύτταρα της περιοχής.
  ➜ Συσσωρεύεται και οδηγεί στη δημιουργία αθηρωματικής πλάκας.
  
  

• Αντίθετα, τα τριγλυκερίδια (TG) αποδομούνται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και δεν συσσωρεύονται στο αγγειακό τοίχωμα ➜ δεν συμβάλλουν στον όγκο της πλάκας.
  
  

Άρα με απλά λόγια:

Η χοληστερόλη είναι το πρόβλημα, όχι τα ίδια τα τριγλυκερίδια.

Τα TG μπορεί να προκαλούν φλεγμονή και άλλες διαταραχές, αλλά δεν "χτίζουν" την πλάκα.

• Τα TRL δεν χρειάζονται οξείδωση για να προσληφθούν από τα μακροφάγα (σε αντίθεση με τα LDL που χρειάζονται τροποποίηση μέσω ενζύμων όπως η μυελοϋπεροξειδάση).

• Λόγω του μεγαλύτερου μεγέθους τους, μπορούν να μεταφέρουν περισσότερη χοληστερόλη ανά σωματίδιο.
  
  

Προκαλούν επίσης ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, φλεγμονή και προώθηση της αθηρογένεσης.

• Η LPL (λιποπρωτεϊνική λιπάση) διασπά τα TRL, απελευθερώνοντας βιοδραστικά λιπίδια όπως οξειδωμένα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA).

• Αυτά τα προϊόντα:

  • Ενεργοποιούν φλεγμονώδεις και οξειδωτικές οδούς

  • Διεγείρουν τοπική πήξη

  • Προκαλούν απόπτωση κυττάρων
    
    

 Συγκεκριμένες επιδράσεις:

• Τα οξειδωμένα FFA αυξάνουν την παραγωγή κυτταροκινών και ιντερλευκινών από λευκά αιμοσφαίρια (π.χ. ουδετερόφιλα, Τ-λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα), ενισχύοντας τη φλεγμονή στο αγγειακό τοίχωμα.

• Τα TRL προάγουν την έκφραση μορίων προσκόλλησης (ICAM-1, VCAM-1, σελεκτίνες) στο ενδοθήλιο ➝ διευκολύνουν τη μετανάστευση λευκοκυττάρων στο υποενδοθήλιο ➝ φλεγμονώδης εστία.

• Προκαλούν ενεργοποίηση ουδετερόφιλων από τα πρώτα κιόλας στάδια.
  
  

 Παραγόμενες βλάβες:

• Τα υπολείμματα TRL αυξάνουν την παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) όπως:

  • ανιόν υπεροξειδίου

  • ρίζες υδροξυλίου

  • υπεροξυνιτρώδες
    ➝ Αυτά αυξάνουν τη διαπερατότητα και την τοξικότητα του ενδοθηλίου, οδηγώντας σε προσκόλληση λευκοκυττάρων και κυτταρικό θάνατο.
    
    

• Επίσης προκαλούν απόπτωση (κυτταρικό θάνατο) των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω:

  • TNF-α (παράγοντας νέκρωσης όγκων)

  • Ιντερλευκίνης-1β
    
    

Αυτό συμβάλλει σε προοδευτική αγγειακή βλάβη και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.

Επιπτώσεις στην πήξη και τα αιμοπετάλια:

• Τα TRL και τα υπολείμματά τους:

  • Ενισχύουν τη συγκόλληση αιμοπεταλίων

  • Προωθούν την πήξη μέσω ενεργοποίησης του συμπλόκου προθρομβινάσης

  • Αυξάνουν την έκφραση του παράγοντα ιστού (tissue factor) και του PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) ➝ οδηγούν σε προθρομβωτική κατάσταση
    
    

Επιδρούν και στα “καλά” λιπίδια:

• Τα TRL μειώνουν την προστατευτική (αντιαθηρογόνο) δράση της HDL, καθώς:

  • μειώνουν την αντιφλεγμονώδη λειτουργία της

  • επηρεάζουν την διαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (NO) ➝ οδηγούν σε κακή αγγειακή ανταπόκριση

• Το ApoC-III, μια απολιποπρωτεΐνη που αναστέλλει την LPL, σχετίζεται επίσης με αθηροσκλήρωση.

• Επηρεάζει αρνητικά το μεταβολισμό των TRL με τους εξής τρόπους:

  • Εμποδίζει την απομάκρυνση των VLDL από το ήπαρ (μέσω των υποδοχέων ApoE)

  • Προάγει τον σχηματισμό μικρών, πυκνών LDL

  • Διεγείρει την παραγωγή κυτταροκινών

  • Ενεργοποιεί μονοκύτταρα και ενισχύει την προσκόλλησή τους στο ενδοθήλιο

  • Προκαλεί απόπτωση και διαταράσσει τη λειτουργία της HDL

Δεν είναι όλες οι θεραπείες που μειώνουν τα TG εξίσου αποτελεσματικές – το όφελος εξαρτάται από το αν μειώνουν την ApoB και τη χοληστερόλη των υπολειμμάτων, όχι μόνο τα TG.

• Τα μικρά, πυκνά σωματίδια LDL:

  • Οξειδώνονται πιο εύκολα,

  • Διεισδύουν πιο εύκολα στο ενδοθήλιο των αγγείων,

  • Παραμένουν περισσότερο στην κυκλοφορία του αίματος, αυξάνοντας τον κίνδυνο.
    
    

Ωστόσο, υποστηρίζεται ότι ο συνολικός αριθμός σωματιδίων LDL (υψηλό LDL-P) είναι σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου από το μέγεθός τους.

Δεν είναι δηλαδή ότι τα μικρά σωματίδια LDL είναι ακίνδυνα, αλλά ο αριθμός των σωματιδίων είναι πιο σημαντικός.

Ιεραρχία αθηρογόνου κινδύνου: LDL-P > LDL-C > Μέγεθος LDL

Ακολουθείται η εξής προτεραιότητα ως προς τον αθηρογόνο κίνδυνο:

• ApoB ή LDL-P (ο αριθμός των σωματιδίων),

• LDL-C (η περιεκτικότητα σε χοληστερόλη),

• Μέγεθος LDL (μεγάλα ή μικρά σωματίδια).
  
  

Η θέση αυτή υποστηρίζει ότι τα μικρά σωματίδια είναι μεν επιβλαβή, αλλά ο αυξημένος αριθμός σωματιδίων, ανεξαρτήτως μεγέθους, είναι ακόμη πιο επικίνδυνος.

Τα μικρά σωματίδια LDL θεωρούνται ένδειξη υποκείμενων μεταβολικών προβλημάτων (όπως η ινσουλινοαντοχή), και όχι άμεσος θεραπευτικός στόχος.

Η προσέγγιση επικεντρώνεται στη μείωση του ApoB/LDL-P μέσω:

• Αλλαγών στον τρόπο ζωής (διατροφή, άσκηση),

• και, εφόσον χρειάζεται, φαρμακευτικής αγωγής (στατίνες, εζετιμίμπη, αναστολείς PCSK9).

• Ference, B. A., Ginsberg, H. N., Graham, I., Ray, K. K., Packard, C. J., Bruckert, E., et al. (2017). Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. European Heart Journal, 38(32), 2459–2472. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144

• Baigent, C., Blackwell, L., Emberson, J., Holland, L. E., Reith, C., Bhala, N., et al. (2010). Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 376(9753), 1670–1681. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61350-5

• Miller, M., Cannon, C. P., Murphy, S. A., Qin, J., Ray, K. K., & Braunwald, E. (2008). Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. Journal of the American College of Cardiology, 51(7), 724–730. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.10.038

• Schwartz, G. G., Abt, M., Bao, W., DeMicco, D., Kallend, D., Miller, M., et al. (2015). Fasting triglycerides predict recurrent ischemic events in patients with acute coronary syndrome treated with statins. Journal of the American College of Cardiology, 65(21), 2267–2275. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.03.544

• Raposeiras-Roubin, S., Rosselló, X., Oliva, B., Fernández-Friera, L., Mendiguren, J. M., Andrés, V., et al. (2021). Triglycerides and residual atherosclerotic risk. Journal of the American College of Cardiology, 77(24), 3031–3041. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.04.059

• Vallejo-Vaz, A. J., Fayyad, R., Boekholdt, S. M., Hovingh, G. K., Kastelein, J. J. P., Melamed, S., et al. (2018). Triglyceride-rich lipoprotein cholesterol and risk of cardiovascular events among patients receiving statin therapy in the TNT trial. Circulation, 138(8), 770–781. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032318

• Björnson, E., Adiels, M., Taskinen, M. R., Burgess, S., Rawshani, A., Borén, J., et al. (2023). Triglyceride-rich lipoprotein remnants, low-density lipoproteins, and risk of coronary heart disease: A UK Biobank study. European Heart Journal, 44(39), 4186–4195. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad337

• Ginsberg, H. N., Packard, C. J., Chapman, M. J., Borén, J., Aguilar-Salinas, C. A., Averna, M., et al. (2021). Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: Metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies. European Heart Journal, 42(47), 4791–4806. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab551

• Quispe, R., Martin, S. S., Michos, E. D., Lamba, I., Blumenthal, R. S., Saeed, A., et al. (2021). Remnant cholesterol predicts cardiovascular disease beyond LDL and ApoB: A primary prevention study. European Heart Journal, 42(42), 4324–4332. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab432

• Varbo, A., Benn, M., Tybjærg-Hansen, A., & Nordestgaard, B. G. (2013). Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. Journal of the American College of Cardiology, 61(4), 427–436. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.08.1026