Στεφανιαία νόσος: LDL, τριγλυκερίδια, Lp(a) και πρόληψη

Τι είναι η αθηροσκλήρωση

Η στεφανιαία νόσος και οι κλινικές της εκδηλώσεις παραμένουν κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως.

Η αθηρωματική πλάκα αρχίζει να σχηματίζεται όταν σωματίδια που μεταφέρουν χοληστερόλη και φέρουν την πρωτεΐνη apoB παγιδεύονται και συσσωρεύονται στο εσωτερικό τοίχωμα των αρτηριών. Παράγοντες όπως η φλεγμονή, η ενδοθηλιακή βλάβη, η υπέρταση, οι διαταραχές των λιπιδίων, η ινσουλινοαντίσταση, περιβαλλοντικοί παράγοντες επιταχύνουν αυτή τη διαδικασία. Γι’ αυτό η αθηροσκλήρωση θεωρείται χρόνια φλεγμονώδης και ινο-πολλαπλασιαστική νόσος που τροφοδοτείται κυρίως από τα λιπίδια.

Γιατί η LDL έχει κεντρικό ρόλο

Η σύνδεση της χοληστερόλης με την αθηροσκλήρωση αναγνωρίστηκε ήδη στις αρχές του 20ού αιώνα, όταν διαπιστώθηκε ότι οι αθηρωματικές πλάκες περιείχαν πολύ περισσότερη χοληστερόλη από υγιή τμήματα αγγείων. Έκτοτε η έρευνα άνθισε: αποσαφηνίστηκε η βιοσύνθεση της χοληστερόλης, αναγνωρίστηκε η κληρονομική υπερχοληστερολαιμία και η σχέση της με τη στεφανιαία νόσο, και επιβεβαιώθηκε σε επίπεδο πληθυσμού ότι τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακών επεισοδίων. Με την υπερφυγοκέντρηση, που επέτρεψε τον διαχωρισμό των λιποπρωτεϊνών ανά πυκνότητα, η LDL ξεχώρισε ως ο βασικός ένοχος για την αθηροσκλήρωση. Έκτοτε, από γενετικές μελέτες έως μεγάλες κλινικές δοκιμές, έχει τεκμηριωθεί οριστικά ότι η LDL συμβάλλει άμεσα στην εμφάνιση στεφανιαίας νόσου.

LDL-C έναντι αριθμού σωματιδίων

Στην καθημερινή γλώσσα συχνά ταυτίζουμε τους όρους "LDL" και "LDL-χοληστερόλη (LDL-C)". Η αθηροσκλήρωση πυροδοτείται από τη διείσδυση και την παραμονή στο αγγειακό τοίχωμα σωματιδίων που μεταφέρουν apoB, τα οποία κατά κύριο λόγο είναι σωματίδια LDL. Ο κίνδυνος καρδιακής νόσου φαίνεται να συνδέεται περισσότερο με τον αριθμό αυτών των σωματιδίων, παρά με το συνολικό φορτίο χοληστερόλης που μεταφέρουν. Έτσι, ενώ στην πράξη παρακολουθούμε κυρίως την LDL-C, σε ορισμένες καταστάσεις – όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (TG) ή διαβήτης – ο πραγματικός αριθμός σωματιδίων LDL μπορεί να είναι υψηλότερος απ’ ό,τι υπονοεί η LDL-C. Με άλλα λόγια, ο κίνδυνος μπορεί να παραμένει αυξημένος ακόμη κι αν οι τιμές LDL-C φαίνονται "καλές".

Γιατί δεν αρκεί μόνο η LDL

Οι κατευθυντήριες οδηγίες σωστά δίνουν έμφαση στη φαρμακευτική μείωση της LDL-C. Παρ’ όλα αυτά, ακόμη και σε αυστηρά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, περίπου 1 στους 10 ασθενείς παραμένει σε σημαντικό κίνδυνο για καρδιακά επεισόδια, παρά τη μείωση της LDL-C. Στην καθημερινή πράξη, λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς υψηλού κινδύνου πετυχαίνουν επίπεδα LDL-C που θεωρούνται ασφαλή. Χρειάζεται λοιπόν μεγαλύτερη προσπάθεια από γιατρούς και ασθενείς για την επίτευξη των στόχων, αλλά και στροφή σε άλλους παράγοντες που συνεχίζουν να τροφοδοτούν τον κίνδυνο, ακόμη κι όταν η LDL-C έχει μειωθεί.

Οι υπόλοιποι άξονες του "υπολειπόμενου κινδύνου"

Η έρευνα έχει αναδείξει αρκετούς συντελεστές: συστηματική φλεγμονή, ινσουλινοαντίσταση και διαβήτης, χαμηλή ή δυσλειτουργική HDL, αυξημένα τριγλυκερίδια και υπολειμματικές λιποπρωτεΐνες, λιποπρωτεΐνη(a) [Lp(a)] και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζουμε γιατί η LDL παραμένει ο βασικός αιτιώδης παράγοντας και πώς όλοι οι παραπάνω άξονες συμβάλλουν στον λεγόμενο υπολειπόμενο κίνδυνο – δηλαδή τον κίνδυνο που μένει, ακόμη κι όταν η LDL έχει μειωθεί.

Γιατί η LDL είναι ο κεντρικός στόχος

Από όλους τους παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο, η LDL είναι ο πιο σοβαρά τεκμηριωμένος. Το αποδεικνύουν οι γενετικές μελέτες (παραλλαγές που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της LDL αλλάζουν και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο) και οι μεγάλες επιδημιολογικές σειρές που δείχνουν καθαρή, σταθερή συσχέτιση ανάμεσα στην LDL-χοληστερόλη (LDL-C) και τον κίνδυνο εμφράγματος ή στεφανιαίας νόσου.

Οι στατίνες ως θεμέλιο

Τι είναι αρχικά οι στατίνες;
Φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο HMG-CoA reductase στο ήπαρ. Αυτό οδηγεί σε αύξηση των υποδοχέων LDL στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων και σε ταχύτερη κάθαρση της LDL από το αίμα.

Τι πετυχαίνουν;

• Μείωση LDL-C: ~50% με υψηλής έντασης (π.χ. ροσουβαστατίνη 20–40 mg, ατορβαστατίνη 40–80 mg), ~30–49% με μέτριας έντασης.

• Κλινικό όφελος: Για κάθε ~40 mg/dL (1 mmol/L) μείωση της LDL, ο σχετικός κίνδυνος για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα μειώνεται περίπου 20–25%. Το όφελος είναι αθροιστικό και αναλογικό με το πόσο πέφτει η LDL.

Οι τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές με στατίνες έπαιξαν καθοριστικό ρόλο: μείωσαν την LDL-C και, σε διαφορετικούς πληθυσμούς και επίπεδα κινδύνου, μετέφρασαν αυτή τη μείωση σε σαφώς λιγότερα καρδιαγγειακά επεισόδια. Έτσι, η μείωση της LDL-C με στατίνες κατοχυρώθηκε ως ο "θεμέλιος λίθος" της πρόληψης.

Πέρα από τις στατίνες

Το επόμενο ερώτημα ήταν αν ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί ακόμη περισσότερο με συνδυασμούς. Στην μελέτη IMPROVE-IT, η προσθήκη εζετιμίμπης στη σιμβαστατίνη σε ασθενείς μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα) πέτυχε μικρή επιπλέον πτώση της LDL, αλλά και στατιστικά σημαντική –έστω μέτρια– μείωση καρδιαγγειακών επεισοδίων.

PCSK9: από τη βιολογία στη θεραπεία

Η PCSK9 είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται κυρίως στο ήπαρ και ρυθμίζει τον "κύκλο ζωής" του υποδοχέα LDL στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων. Όταν η PCSK9 δεσμεύεται στον υποδοχέα, τον κατευθύνει για διάσπαση στο λυσόσωμα αντί να τον αφήσει να ανακυκλωθεί. Έτσι, μειώνονται οι διαθέσιμοι υποδοχείς LDL στο ήπαρ και ανεβαίνουν τα επίπεδα LDL στο αίμα. Γι’ αυτό, μεταλλάξεις "ενίσχυσης" της PCSK9 οδηγούν σε πολύ υψηλή χοληστερόλη και αυξημένο κίνδυνο, ενώ μεταλλάξεις "απώλειας λειτουργίας" συνδέονται με χαμηλότερη LDL και μικρότερο κίνδυνο.

Πάνω σε αυτό το μηχανισμό στηρίχθηκαν τα μονοκλωνικά αντισώματα evolocumab και alirocumab: δεσμεύουν την PCSK9 στο πλάσμα και εμποδίζουν την αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα LDL. Το αποτέλεσμα είναι περισσότεροι υποδοχείς στην επιφάνεια του ήπατος, ταχύτερη κάθαρση της LDL και μεγάλη πρόσθετη μείωση της LDL (συνήθως ~50–60% πάνω από τη στατίνη/εζετιμίμπη). Χορηγούνται υποδόρια (ανά 2 εβδομάδες ή μηνιαία) και γενικά ανεκτά, με συχνότερη ενόχληση τοπικές αντιδράσεις στο σημείο ένεσης.

Συμπληρωματικά, υπάρχει και η inclisiran, ένα siRNA που "σιωπά" τη σύνθεση της PCSK9 στο ήπαρ· προσφέρει παρόμοια μείωση LDL με αραιή δοσολογία (ημέρα 0, στον 3ο μήνα και έπειτα κάθε 6 μήνες).

Τι έδειξαν οι μελέτες

Οι πρώτες μελέτες (OSLER, ODYSSEY LONG TERM) έδειξαν ότι τα φάρμακα αυτά μειώνουν την LDL περίπου κατά 60% με πολύ καλή ασφάλεια. Ακολούθησαν οι μεγάλες FOURIER και ODYSSEY OUTCOMES, οι οποίες απέδειξαν ότι η τόσο έντονη μείωση της LDL συνοδεύεται από ουσιαστική μείωση σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων, ιδιαίτερα σε άτομα υψηλού κινδύνου ή με πρόσφατο έμφραγμα.

Σημαντικό: το όφελος φάνηκε σε όλο το φάσμα των τιμών LDL, ακόμη και όταν αυτή έπεσε σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα, κάτω από 10 mg/dL – επιβεβαιώνοντας την αρχή "όσο χαμηλότερη η LDL, τόσο καλύτερα".

Ασφάλεια σε πολύ χαμηλές τιμές

Καθησυχαστικό επίσης ότι, ακόμη και σε πολύ χαμηλές LDL, δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις σε καρκίνο, αιμορραγικά εγκεφαλικά ή γνωστικές διαταραχές.

Το συμπέρασμα για την πράξη είναι σαφές: γιατροί και ασθενείς χρειάζεται να στοχεύουν με συνέπεια στη μέγιστη δυνατή μείωση της LDL-C, ειδικά όταν ο συνολικός κίνδυνος είναι υψηλός, ώστε να περιοριστεί όσο γίνεται περισσότερο ο καρδιαγγειακός κίνδυνος.

Τι ξέρουμε για τη "καλή χοληστερόλη"

Η HDL εδώ και χρόνια συνδέεται αντίστροφα με τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, γι’ αυτό και η HDL-χοληστερόλη (HDL-C) χρησιμοποιείται ευρέως στην εκτίμηση καρδιαγγειακού κινδύνου.

Σε μηχανιστικό επίπεδο, τα σωματίδια HDL θεωρείται ότι προστατεύουν μέσω της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης (από τα αγγεία προς το ήπαρ) και χάρη στις αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιθρομβωτικές ιδιότητές τους.

Όμως τα δεδομένα δεν είναι γραμμικά

Παρότι πολλές μεγάλες μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι χαμηλή HDL-C = υψηλότερος κίνδυνος, η σχέση δεν είναι τόσο απλή όσο με την LDL.

Αναλύσεις υποδεικνύουν σημείο πλατό: στους άνδρες γύρω στα 58 mg/dL και στις γυναίκες γύρω στα 77 mg/dL. Από τις τιμές αυτές και πάνω δεν υπάρχει περαιτέρω προστασία, ενώ σε πολύ υψηλές τιμές έχει αναφερθεί ακόμη και αυξημένη θνησιμότητα.

Το ότι η πολύ υψηλή HDL αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο είναι κάτι που δεν ξέρει πολύς κόσμος.

Τι λένε τα γενετικά ευρήματα

Αν η χαμηλή HDL ήταν αιτιώδης, τότε άτομα με κληρονομικά χαμηλή HDL θα είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο για στεφανιαία νόσο. Ωστόσο, οι μελέτες σε γενετικές παραλλαγές δεν το επιβεβαίωσαν. Αυτό κλονίζει την ιδέα ότι η ποσότητα HDL-C από μόνη της είναι ο "προστατευτικός παράγοντας".

Επίσης η προσπάθεια να αυξηθεί φαρμακευτικά η HDL-C είχε αντιφατικά ή αρνητικά αποτελέσματα.

• Η CETP είναι πρωτεΐνη "ανταλλαγής": μεταφέρει χοληστερυλικούς εστέρες από την HDL προς τις λιποπρωτεΐνες που περιέχουν apoB, με αντάλλαγμα τριγλυκερίδια. Η αναστολή της αυξάνει θεαματικά την HDL-χοληστερόλη και συχνά ρίχνει μετρίως την LDL.

  • Torcetrapib: αν και εκτόξευσε την HDL, συνδέθηκε με αυξημένη θνησιμότητα και καρδιαγγειακά συμβάματα, πιθανότατα λόγω "εκτός στόχου" δράσεων όπως άνοδος αρτηριακής πίεσης και αλδοστερόνης.

  • Νεότεροι αναστολείς χωρίς αυτές τις τοξικότητες αύξησαν επίσης πολύ την HDL, όμως δεν έδειξαν σαφές κλινικό όφελος σε σκληρά καταληκτικά. Όπου παρατηρήθηκαν μικρές βελτιώσεις, αποδόθηκαν κυρίως στη μέτρια μείωση μη-HDL/apoB και όχι στην ίδια την αύξηση της HDL.

• Νιασίνη: αρχικά ελπιδοφόρα σήματα, όμως μεγάλες δοκιμές (AIM-HIGH, HPS2-THRIVE) δεν έδειξαν ουσιαστική μείωση επεισοδίων και εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες.

Πέρα από τον "αριθμό": μετρά και η λειτουργία της HDL

Η HDL-C που μετράμε είναι ένας αριθμός. Στην πράξη, τα σωματίδια HDL έχουν πολύπλοκη σύσταση (πολλές πρωτεΐνες και λιπίδια) που μεταβάλλεται ανάλογα με το βιολογικό περιβάλλον. Έτσι, η HDL μπορεί άλλοτε να είναι αντιφλεγμονώδης/προστατευτική και άλλοτε να συμπεριφέρεται ουδέτερα ή ακόμη και δυσμενώς. Επομένως, σημασία έχει η ποιότητα/λειτουργικότητα (π.χ. ικανότητα απομάκρυνσης χοληστερόλης από τα μακροφάγα), όχι απλώς η αύξηση της HDL-C.

Η σύγχρονη θεώρηση

Η έρευνα στρέφεται στο να ενισχύσει τις λειτουργίες της HDL (cholesterol efflux, αντιφλεγμονώδη δράση, προστασία ενδοθηλίου, αντιθρόμβωση), αντί να κυνηγά απλώς υψηλότερες τιμές HDL-C. Ανασυνδυασμένα σκευάσματα HDL που χορηγούνται ενδοφλέβια έχουν δείξει σε μικρές μελέτες μείωση πλάκας, αλλά τα αποτελέσματα έως τώρα είναι ασταθή.

Επομένως:

Η χαμηλή HDL παραμένει σημαντικός δείκτης κινδύνου, αλλά η τεχνητή αύξηση της HDL-C δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο καρδιοπάθειας. Η HDL είναι πολύπλοκη: άλλοτε προστατεύει, άλλοτε όχι, ανάλογα με τη σύστασή της και το περιβάλλον του οργανισμού.

Τι δείχνουν οι μελέτες

Οι επιδημιολογικές έρευνες έχουν καταγράψει ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα σε αυξημένα τριγλυκερίδια (TG) και κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.

Όταν, όμως, τα αποτελέσματα προσαρμόζονται για άλλους παράγοντες—ιδίως για την HDL-χοληστερόλη—η σχέση συχνά αποδυναμώνεται.

Επειδή HDL-C και TG κινούνται αντίστροφα (όσο ανεβαίνουν τα TG, τείνει να πέφτει η HDL), τέθηκε το ερώτημα αν τα TG είναι ο πραγματικός αιτιώδης παράγοντας πίσω από το σήμα κινδύνου.

Τριγλυκερίδια νηστείας και μη νηστείας: η εικόνα παραμένει

Πιο προσεκτικές αναλύσεις έδειξαν ότι τόσο τα νηστείας όσο και τα μη νηστείας TG σχετίζονται με σταθερά αυξανόμενο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.

Νεότερα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η υπερτριγλυκεριδαιμία είναι ανεξάρτητος παράγοντας για μη θανατηφόρο έμφραγμα, εγκεφαλικό ή στεφανιαία επαναιμάτωση, ακόμη κι όταν ληφθούν υπόψη LDL-C και HDL-C. Η παρατηρούμενη δοσοεξαρτώμενη σχέση (όσο υψηλότερα τα TG, τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος) ενισχύει την αιτιώδη εμπλοκή τους.

Τι είναι τα "remnants"(υπολείμματα) και γιατί μας νοιάζουν

Τα remnants είναι τα "κατάλοιπα" που μένουν αφού τα αρχικά, πλούσια σε τριγλυκερίδια σωματίδια χυλομικρά (από τη διατροφή) και VLDL (από το ήπαρ) λιπολυθούν μερικώς από τη λιποπρωτεϊνική λιπάση. Τα δύο βασικά είδη είναι τα υπολείμματα χυλομικρών και τα VLDL-υπολείμματα/IDL.

Τα remnants "κουβαλούν" πολύ χοληστερόλη και περιέχουν apoB—δηλαδή είναι πλήρως αθηρογόνα σωματίδια.

Τι συμβαίνει στην υπερτριγλυκεριδαιμία:

Όταν τα TG είναι αυξημένα, τα remnants παραμένουν περισσότερο στο αίμα (μεγαλύτερος "χρόνος παραμονής"). Αυτό τους δίνει χρόνο να περάσουν το ενδοθήλιο, να εγκατασταθούν στο αρτηριακό τοίχωμα και να:

• ενεργοποιήσουν φλεγμονώδεις οδούς,

• αυξήσουν την προσκόλληση λευκών αιμοσφαιρίων,

• μετατραπούν σε αφρώδη κύτταρα χωρίς να απαιτείται έντονη οξείδωση,

• βλάψουν τα λεία μυϊκά κύτταρα και να τροφοδοτήσουν τον λιπώδη πυρήνα της πλάκας.

Γιατί μας νοιάζουν:

• Είναι ανεξάρτητος και αιτιώδης παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο—ο κίνδυνος παραμένει ακόμη κι αν λάβουμε υπόψη LDL-C και HDL-C.

• Σε κάθε σωματίδιο, τα remnants είναι συχνά πιο "φορτωμένα" με χοληστερόλη από ένα μέσο LDL, άρα μπορούν να είναι πιο αθηρογόνα αναλογικά.

• Αντικατοπτρίζουν μια μεταβολική διαταραχή (π.χ. ινσουλινοαντίσταση, αυξημένη apoC-III/μειωμένη LPL), που συνοδεύεται από μικρές, πυκνές LDL και χαμηλή HDL—δηλαδή πλήρες "αθηρογόνο προφίλ"

Δες το αναλυτικό άρθρο εδώ.

Αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία: ο φαύλος κύκλος

Η υπερτριγλυκεριδαιμία συνοδεύεται συχνά από αυτό που ονομάζουμε "αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία". Αυτό συμβαίνει γιατί όταν τα TG είναι ψηλά, η λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) δεν μπορεί να τα διασπάσει επαρκώς. Έτσι, ενεργοποιείται η CETP, μια πρωτεΐνη που ανταλλάσσει τριγλυκερίδια και χοληστερυλικούς εστέρες ανάμεσα σε διάφορες λιποπρωτεΐνες. Το αποτέλεσμα είναι να εμπλουτίζονται τόσο οι LDL όσο και οι HDL με τριγλυκερίδια, με συνέπεια να γίνονται πιο ευάλωτες στη διάσπαση από ηπατική λιπάση. Έτσι, οι HDL μειώνονται σε αριθμό, ενώ οι LDL γίνονται μικρές και πυκνές – ένας τύπος LDL που είναι ιδιαίτερα αθηρογόνος. Μελέτες γενετικής τυχαιοποίησης έδειξαν ότι οι γενετικές παραλλαγές που μειώνουν τα TG μέσω της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης προσφέρουν παρόμοιο όφελος στην καρδιακή νόσο με τις παραλλαγές που μειώνουν την LDL μέσω του LDL-υποδοχέα. Δηλαδή, τόσο η μείωση της LDL όσο και η μείωση των TG μειώνουν τον κίνδυνο, ανεξάρτητα.

Θεραπευτικές παρεμβάσεις

• Φιβράτες (γεμφιβροζίλη, φαινοφιμπράτη): μειώνουν τα TG και, σε μικρότερο βαθμό, την LDL-C. Στη VA-HIT, η γεμφιβροζίλη μείωσε τα TG κατά 31% και τον κίνδυνο εμφράγματος ή καρδιακού θανάτου κατά 22%. Μεταγενέστερες μελέτες, στην εποχή της εκτεταμένης χρήσης στατινών, έδωσαν λιγότερο εντυπωσιακά συνολικά αποτελέσματα· ωστόσο, σε υποομάδες με πολύ υψηλά TG και χαμηλή HDL, διαφαίνεται όφελος.

• Ωμέγα-3 λιπαρά: παλαιότερα σχήματα EPA+DHA δεν έδειξαν σαφές κλινικό όφελος παρά τη μείωση TG. Αντίθετα, σχήματα μόνο με EPA έδωσαν ισχυρό σήμα: στη REDUCE-IT, 4 g/ημέρα EPA σε ασθενείς ήδη σε στατίνη μείωσαν τα σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 25%. Το όφελος δεν εξηγείται μόνο από τη μείωση TG, αλλά και από πλειοτροπικές δράσεις του EPA (αντιφλεγμονώδης επίδραση, βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας, λιγότερη οξείδωση και αστάθεια πλάκας, λιγότερη θρόμβωση).

Τα τριγλυκερίδια και τα υπολείμματα είναι πραγματικοί, ανεξάρτητοι οδηγοί κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Η στοχευμένη αντιμετώπισή τους—ιδίως με EPA σε κατάλληλους ασθενείς—μπορεί να μειώσει ουσιαστικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ακόμη και όταν η LDL έχει ήδη επιτευχθεί σε χαμηλά επίπεδα με στατίνες.

Τι είναι και γιατί μας απασχολεί

Ανάμεσα στις διαταραχές των λιποπρωτεϊνών που συνδέονται με τη στεφανιαία νόσο, η Lp(a) έχει κερδίσει έντονο ενδιαφέρον.

Αποτελείται από ένα σωματίδιο τύπου LDL με απολιποπρωτεΐνη B (apoB), επάνω στο οποίο "κουμπώνει" μια δεύτερη πρωτεΐνη, η απολιποπρωτεΐνη(α) [apo(a)]. Ο συνδυασμός αυτός της δίνει αθηρογόνες ιδιότητες, που δεν έχει η απλή LDL.

Βασικοί όροι, με απλά λόγια

• apoB: ο "σκελετός" όλων των αθηρογόνων σωματιδίων.

• apo(a): πρωτεΐνη που μοιάζει δομικά με το πλασμινογόνο, τον πρόδρομο της πλασμίνης που διαλύει θρόμβους.

• Οξειδωμένα φωσφολιπίδια (OxPL): λιπιδικά μόρια με έντονη φλεγμονώδη δράση.

Τι καθορίζει τα επίπεδά της

Τα επίπεδα Lp(a) είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου γενετικά καθοριζόμενα. Ο τρόπος ζωής τα επηρεάζει ελάχιστα. Αυτό σημαίνει ότι κάποιος μπορεί να έχει αυξημένη Lp(a) από τη γέννηση χωρίς να το γνωρίζει.

Πώς αυξάνει τον κίνδυνο

Η Lp(a) συμβάλλει στον κίνδυνο με πολλαπλούς μηχανισμούς:

• Αθηρογένεση: όπως και η LDL, μπορεί να διεισδύει στο αρτηριακό τοίχωμα και να συμμετέχει στη δημιουργία πλάκας.

• Φλεγμονή: μεταφέρει μεγάλο φορτίο οξειδωμένων φωσφολιπιδίων, που ενεργοποιούν γονίδια φλεγμονής και προσελκύουν μονοκύτταρα.

• Θρόμβωση: λόγω της ομοιότητας της apo(a) με το πλασμινογόνο, μπορεί να ανταγωνίζεται την ινωδόλυση, δυσκολεύοντας τη διάλυση των θρόμβων.

Τι δείχνουν οι μελέτες

Μεγάλες κλινικές και γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα υψηλά επίπεδα Lp(a) συνδέονται σταθερά με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος. Μάλιστα, το γονίδιο LPA, που ρυθμίζει τα επίπεδα Lp(a), έχει ιδιαίτερα ισχυρή συσχέτιση με τη στεφανιαία νόσο.

Επίσης ο κίνδυνος που οφείλεται στην Lp(a) παραμένει ακόμη κι όταν η LDL-C έχει μειωθεί ουσιαστικά με στατίνες ή άλλα φάρμακα — αυτό είναι τμήμα του λεγόμενου υπολειπόμενου κινδύνου.

Μείωση Lp(a): τι γνωρίζουμε μέχρι τώρα

Το κεντρικό ερώτημα είναι αν η φαρμακευτική μείωση της Lp(a) μειώνει και τα συμβάματα. Προς το παρόν:

• Νιασίνη και αναστολείς CETP μειώνουν την Lp(a) περίπου 20–30%, αλλά δεν έδειξαν κλινικό όφελος — πιθανόν λόγω ανεπιθύμητων δράσεων ή επειδή η μείωση της Lp(a) δεν ήταν αρκετά μεγάλη.

• Από γενετικές αναλύσεις προκύπτει ότι για να προσεγγίσουμε το όφελος μιας μέτριας μείωσης της LDL (περίπου 40 mg/dL), ίσως απαιτείται πολύ μεγαλύτερη μείωση της Lp(a), πάνω από 100 mg/dL.

Τι κάνουν οι υπάρχουσες θεραπείες

• Στατίνες: δεν μειώνουν ουσιαστικά την Lp(a).

• Αναστολείς PCSK9 (evolocumab, alirocumab): συνήθως ρίχνουν την Lp(a) κατά 20–30%. Σε μεγάλες μελέτες, αυτή η πτώση συνδέθηκε με πρόσθετο όφελος πέρα από τη μείωση της LDL, με μεγαλύτερο κέρδος σε όσους ξεκινούν με πολύ υψηλή Lp(a).

Η σύνδεση με τη φλεγμονή

Η Lp(a) "κουβαλά" οξειδωμένα φωσφολιπίδια που πυροδοτούν φλεγμονώδεις οδούς και ενισχύουν τη μετανάστευση και ενεργοποίηση μονοκυττάρων στο αγγειακό τοίχωμα. Κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι ο συνδυασμός υψηλής Lp(a) με υψηλή CRP συνεπάγεται πολύ μεγαλύτερο κίνδυνο σε σχέση με υψηλή Lp(a) αλλά χαμηλή CRP.

Τι έρχεται στο μέλλον

Δεν υπάρχει ακόμη εγκεκριμένη θεραπεία ειδικά για τη Lp(a). Όμως, οι νέες πλατφόρμες antisense oligonucleotides που στοχεύουν την apo(a) έχουν δείξει σε πρώιμες μελέτες εντυπωσιακές μειώσεις — έως και 90%. Αναμένονται τα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών δοκιμών για να φανεί αν η μείωση της Lp(a) μεταφράζεται και σε πραγματική μείωση καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Γιατί έχουν τόσο μεγάλο βάρος στον κίνδυνο

Η ινσουλινοαντίσταση (IR) και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 είναι ισχυροί επιταχυντές της αθηροσκλήρωσης.

Στην πράξη, ο διαβήτης θεωρείται ισοδύναμος στεφανιαίας νόσου: κάποιος με διαβήτη αλλά χωρίς προηγούμενο έμφραγμα έχει περίπου παρόμοιο συνολικό κίνδυνο με άτομο που έχει ήδη περάσει έμφραγμα.

Τι είναι η ινσουλινοαντίσταση — με απλά λόγια

Στην IR, οι ιστοί-στόχοι (μύες, ήπαρ, λιπώδης ιστός) δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στην ίδια ποσότητα ινσουλίνης. Για να κρατηθεί η γλυκόζη φυσιολογική, το πάγκρεας αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης (υπερινσουλιναιμία). Με τον χρόνο, αυτή η "αντιστάθμιση" δεν αρκεί και η γλυκόζη ανεβαίνει, οδηγώντας σε διαβήτη τύπου 2.

Πώς η IR τροφοδοτεί την αθηροσκλήρωση

Η ινσουλινοαντίσταση δημιουργεί ένα έντονα αθηρογόνο περιβάλλον μέσω πολλαπλών οδών:

• Δυσλιπιδαιμία: αυξημένα τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL, εμφάνιση μικρών, πυκνών LDL που διεισδύουν πιο εύκολα στο αγγειακό τοίχωμα.

• Αρτηριακή πίεση & συμπαθητικό: συχνά συνυπάρχει υπέρταση και αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα, που επιβαρύνουν το ενδοθήλιο.

• Φλεγμονή & οξειδωτικό στρες: ενεργοποιούνται φλεγμονώδεις οδοί και αυξάνονται τις Δραστικές μορφές οξυγόνου*, βλάπτοντας το ενδοθήλιο.

  *Δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS)

  Τι είναι;

  Τα Reactive Oxygen Species, ROS είναι μόρια που περιέχουν οξυγόνο και είναι χημικά δραστικά. Κάποια είναι ελεύθερες ρίζες (με "μονήρες" ηλεκτρόνιο), π.χ. υπεροξείδιο (O₂•⁻) και υδροξύλιο (•OH), ενώ άλλα δεν είναι ρίζες αλλά παραμένουν δραστικά, π.χ. υπεροξείδιο του υδρογόνου (H₂O₂).

  Παραδείγματα ROS

  Υπεροξειδική ρίζα: O₂•⁻

  Υπεροξείδιο του υδρογόνου: H₂O₂

  Υδροξύλιο: •OH (πολύ ισχυρά οξειδωτικό)Αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) — επεξήγηση με απλά λόγια

  Σχέση με το ενδοθήλιο και την αθηροσκλήρωση

  -Η O₂•⁻ εξουδετερώνει το NO (αγγειοδιασταλτικό/αντιαθηρογόνο) → σχηματίζεται ONOO⁻ → ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (λιγότερη αγγειοδιαστολή, περισσότερη προσκόλληση κυττάρων).

  -Τα ROS οξειδώνουν LDL → αναγνώριση από scavenger υποδοχείς → αφρώδη κύτταρα → πλάκα.

  Ενισχύουν την εκφραση μορίων προσκόλλησης (VCAM-1/ICAM-1) και τη μετανάστευση μονοκυττάρων.

• Αιμοπετάλια & θρόμβωση: ενισχύεται η αιμοπεταλιακή ενεργοποίηση και η θρομβογένεση.

Το αποτέλεσμα είναι ταχύτερη ανάπτυξη και μεγαλύτερη αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας.

Τι αλλάζει όταν υπάρχει διαβήτης

Ο διαβήτης δεν αυξάνει μόνο την πιθανότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου· επιβαρύνει και την πρόγνωση.

Μετά από έμφραγμα, οι διαβητικοί ασθενείς έχουν, κατά μέσο όρο, χειρότερη έκβαση και υψηλότερη πιθανότητα υποτροπής ή θανάτου. Συχνά παρουσιάζουν πολυαγγειακή και διάχυτη νόσο, κάτι που δυσκολεύει τη αγγειοπλαστική ή το bypass.

Ρύθμιση γλυκόζης: τι κερδίζουμε και τι όχι

Μεγάλες μελέτες έχουν δείξει ότι η πολύ αυστηρή ρύθμιση του σακχάρου μειώνει κυρίως τις μικροαγγειακές επιπλοκές (νεφρά, μάτια), ενώ δεν μειώνει αντίστοιχα τα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμιών. Η καλή, σταθερή ρύθμιση σε βάθος χρόνου—ειδικά όταν ξεκινά νωρίς—φαίνεται να προσφέρει συνολικό όφελος.

Νεότερες θεραπείες που μειώνουν και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο

Πέρα από τον έλεγχο της γλυκόζης, ορισμένες κατηγορίες φαρμάκων προσφέρουν καρδιαγγειακό όφελος:

• Αναστολείς SGLT2 (π.χ. εμπαγλιφλοζίνη, δαπαγλιφλοζίνη): μειώνουν τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας και επιβραδύνουν την εξέλιξη της νεφρικής νόσου.

• Αγωνιστές GLP-1 (π.χ. λιραγλουτίδη, σεμαγλουτίδη): μειώνουν τον κίνδυνο εμφράγματος, εγκεφαλικού και καρδιαγγειακού θανάτου και βοηθούν στην απώλεια βάρους.

Αυτές οι θεραπείες αποτελούν πλέον κομβικό μέρος της αντιμετώπισης του διαβήτη τύπου 2, ιδίως όταν υπάρχει γνωστή καρδιαγγειακή νόσος ή υψηλός κίνδυνος.

Από τη συσσώρευση λιπιδίων στη χρόνια φλεγμονή

Η στεφανιαία νόσος δεν είναι απλώς αποτέλεσμα συσσώρευσης χοληστερόλης στα αγγεία. Είναι μια χρόνια φλεγμονώδης διεργασία που ξεκινά όταν λιποπρωτεΐνες τροποποιούνται μέσα στο αρτηριακό τοίχωμα και αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό ως "ξένες". Αυτό πυροδοτεί φλεγμονώδη απόκριση.

Προκαλεί η φλεγμονή καρδιακή νόσο;

Στη δεκαετία του 1970 υπήρχε η θεωρία ότι η χοληστερόλη πήγαινε στις αρτηρίες μόνο για να "μπαλώσει" κενά στο ενδοθήλιο. Η ιδέα ήταν πως πρώτα πρέπει να υπάρχει βλάβη, κι έπειτα η χοληστερόλη θα έρθει για να τη διορθώσει. Η θεωρία αυτή επεκτάθηκε και στη φλεγμονή: ότι αν οι αρτηρίες είναι φλεγμονώδεις και τραυματισμένες, τότε η χοληστερόλη είναι απλώς ο "καλός" που έρχεται να επιδιορθώσει τη ζημιά. Αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί σαν θεωρία καθώς η επικρατέστερη θεωρία ανάπτυξης αθηρωματικής πλάκας είναι η "απόκριση στην κατακράτηση".

Επί του παρόντος δεν έχει φανεί σταθερή σχέση της φλεγμονής με την στεφανιαία νόσο και πρέπει να μένουμε επιφυλακτικοί καθώς πολλοί health influencers την θεωρούν ως βασικό συστατικό της αθηροσκλήρωσης. Αυτό γίνεται πιθανώς για διαφήμιση διάφορων συμπληρωμάτων που μειώνουν την φλεγμονή κάτι το οποίο είναι προφανώς μη-αποδεδειγμένο και έχει στόχο το κέρδος.

Πώς σχηματίζεται και αποσταθεροποιείται η πλάκα

Καθώς η φλεγμονή εξελίσσεται, μονοκύτταρα μεταναστεύουν στο τοίχωμα, γίνονται μακροφάγα, καταπίνουν λιπίδια και μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα — το πρώτο βήμα για τη δημιουργία αθηρωματικής πλάκας. Τα φλεγμονώδη κύτταρα απελευθερώνουν κυτταροκίνες (χημικοί αγγελιοφόροι της φλεγμονής), ένζυμα και αντιδραστικά μόρια, που τραυματίζουν το ενδοθήλιο και κάνουν την πλάκα πιο εύθραυστη-ασταθής.

Η αστάθεια είναι κρίσιμη γιατί αν ραγίσει το λεπτό ινώδες κάλυμμα πάνω από τον λιπώδη πυρήνα, το εσωτερικό της πλάκας εκτίθεται στο αίμα, ενεργοποιεί την πήξη και σχηματίζεται θρόμβος —δηλαδή έμφραγμα.

Τι βλέπουμε στις εξετάσεις

Η high sensitivity C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP)(υψηλής ευαισθησίας), πρωτεΐνη οξείας φάσης που παράγεται στο ήπαρ ως απάντηση στη φλεγμονή, προβλέπει ανεξάρτητα τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ακόμη και όταν η LDL είναι χαμηλή. Άνθρωποι με υψηλή CRP έχουν αυξημένη πιθανότητα εμφράγματος, εγκεφαλικού ή καρδιαγγειακού θανάτου.

H φλεγμονή δεν έχει αποδειχθεί απόλυτα ότι είναι αιτιώδης για την στεφανιαία νόσο (όπως π.χ έχει γίνει με την χοληστερίνη). Υπάρχει το ενδεχόμενο να είναι απλά "μάρτυρας" της αθηροσκλήρωσης και όχι το αίτιο.

Τι λένε οι μελέτες

Στοχευμένες αντιφλεγμονώδεις θεραπείες μείωσαν καρδιαγγειακά επεισόδια, χωρίς να επηρεάσουν τα λιπίδια:

• CANTOS: η κανακινουμάμπη, που αναστέλλει την ιντερλευκίνη-1β, μείωσε σημαντικά τα επαναλαμβανόμενα συμβάματα σε άτομα με προηγούμενο έμφραγμα και αυξημένη CRP.

• COLCOT: χαμηλή δόση κολχικίνης (γνωστό αντιφλεγμονώδες της ουρικής αρθρίτιδας) μείωσε επίσης τον κίνδυνο μετά από έμφραγμα.
  Νεότερες δοκιμές συνεχίζουν να διερευνούν ποιες αντιφλεγμονώδεις παρεμβάσεις προσφέρουν όφελος με ασφάλεια.

Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα που προτείνονται για την αθηροσκλήρωση έχουν τουλάχιστον δύο μεγάλα προβλήματα. Πρώτον, χρειαζόμαστε το ανοσοποιητικό μας σύστημα—σε αντίθεση με την LDL και άλλες λιποπρωτεΐνες, τις οποίες χρειαζόμαστε μόνο σε ελάχιστες ποσότητες.

Δεύτερον, οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες, όπως και οι θεραπείες μείωσης λιπιδίων, μελετώνται σχεδόν αποκλειστικά σε ασθενείς που ήδη έχουν προχωρημένη, "τελικού σταδίου αγγειακή νόσο".

Τι είναι το ενδοθήλιο και τι κάνει

Το ενδοθήλιο – η λεπτή στιβάδα κυττάρων που καλύπτει το εσωτερικό των αγγείων – δεν είναι παθητικό φράγμα. Είναι δυναμικό όργανο που ρυθμίζει:

• τον αγγειακό τόνο (συστολή/διαστολή των αγγείων),

• την πήξη και την αντιθρομβωτική ισορροπία,

• τη φλεγμονώδη απόκριση,

• τη διαπερατότητα του αγγειακού τοιχώματος.

Κεντρικό ρόλο έχει το μονοξείδιο του αζώτου (NO), μόριο που προάγει αγγειοδιαστολή και καταστέλλει φλεγμονή και θρόμβωση.

Τι συμβαίνει όταν δυσλειτουργεί

Στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μειώνεται η παραγωγή NO και υπερισχύουν αγγειοσυσπαστικοί και προ-θρομβωτικοί παράγοντες. Το αγγειακό τοίχωμα γίνεται "προ-αθηρογόνο":

• αυξάνεται η προσκόλληση μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων,

• αυξάνεται η διαπερατότητα του τοιχώματος,

• διευκολύνεται η διείσδυση λιποπρωτεϊνών στον έσω χιτώνα.

Αυτές οι μεταβολές επιταχύνουν τον σχηματισμό και την εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας.

Πώς εκτιμάται κλινικά

Η ενδοθηλιακή λειτουργία μπορεί να εκτιμηθεί μη επεμβατικά, π.χ. με ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας (flow-mediated dilation, FMD. Η διαταραχή στην δοκιμασία αυτή προβλέπει μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα, ανεξάρτητα από κλασικούς παράγοντες κινδύνου.

Τι μάθαμε συνολικά για την αθηροσκλήρωση και τη στεφανιαία νόσο;

Δεν υπάρχει ένας και μοναδικός "ένοχος".

Με τα χρόνια αναδείχθηκαν πολλοί, αλληλένδετοι παράγοντες που υφαίνουν ένα πολύπλοκο δίκτυο μηχανισμών.

Ωστόσο, στο κέντρο παραμένει ο αυξημένος αριθμός κυκλοφορούντων σωματιδίων που περιέχουν apoB (κατά κύριο λόγο σωματίδια LDL): αυτός είναι ο πιο σταθερά αποδεδειγμένος, αιτιώδης παράγοντας.

Διαθέτουμε αποτελεσματικά φάρμακα που μειώνουν τον κίνδυνο μέσω μείωσης apoB/LDL, όμως στην πράξη πολλοί ασθενείς—ακόμη και πολύ υψηλού κινδύνου—δεν φτάνουν στους στόχους που αντιστοιχούν στο μέγιστο όφελος. Κι ακόμη, όταν η apoB/LDL μειώνεται επαρκώς, παραμένει "υπολειπόμενος κίνδυνος". Αυτός τροφοδοτείται από άλλους άξονες της νόσου: δυσλειτουργική HDL, αυξημένα τριγλυκερίδια και υπολειμματικές λιποπρωτεΐνες, Lp(a), ινσουλινοαντίσταση/σακχαρώδη διαβήτη, συστηματική φλεγμονή και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

Πρακτικός αλγόριθμος 4 βημάτων

• Βάση: τρόπος ζωής (διατροφή, άσκηση, βάρος, κάπνισμα, ύπνος, αρτηριακή πίεση).

• Πρώτα η LDL/apoB: στατίνη ± εζετιμίμπη → αν πάνω από στόχο, PCSK9 ή inclisiran· σε δυσανεξία, bempedoic acid.

• Μετά τα υπολείμματα (TG/remnants): αν TG υψηλά/διαβήτης/αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία → EPA και/ή pemafibrate όπου ταιριάζει.

• Στόχευση υπολειπόμενου κινδύνου: πολύ υψηλή Lp(a) (νέες θεραπείες/ένταξη σε μελέτες), φλεγμονώδης φαινότυπος (κολχικίνη σε επιλεγμένους), διαβήτης (GLP-1, SGLT2 ανά προφίλ).

Στόχος: LDL

• PCSK9 μονοκλωνικά αντισώματα: evolocumab, alirocumab — ισχυρή μείωση LDL, αποδεδειγμένο κλινικό όφελος.

• siRNA για PCSK9: inclisiran — παρεμβολή στη σύνθεση PCSK9, παρατεταμένη δράση.

• Αναστολέας ATP-κιτρικής λυάσης: bempedoic acid — εναλλακτική/συμπληρωματική μείωση LDL.

Στόχος: HDL

• HDL-μιμητικά / ανασυνδυασμένα σκευάσματα: π.χ. αυτόλογη, εκλεκτικά απολιπιδωμένη HDL/προ-β HDL — λειτουργική ενίσχυση HDL· πρώιμα και μεικτά αποτελέσματα.

Στόχος: Τριγλυκερίδια / Remnants

• PPAR-α αγωνιστής: pemafibrate — στοχευμένη μείωση TG και βελτίωση αθηρογόνου δυσλιπιδαιμίας· κλινικά δεδομένα σε εξέλιξη.

Στόχος: Lp(a)

• Αντι-αισθητηριακό ολιγονουκλεοτίδιο έναντι apo(a): TQJ230 (pelacarsen) — ισχυρή μείωση Lp(a) σε πρώιμα δεδομένα.

• siRNA έναντι Lp(a): olpasiran — υπό διερεύνηση.

Στόχος: Ινσουλινοαντίσταση / Διαβήτης

• Αγωνιστές GLP-1: liraglutide, semaglutide, dulaglutide, albiglutide — μείωση μείζονων αθηροθρομβωτικών συμβαμάτων σε διαβήτη τύπου 2.

Στόχος: Φλεγμονή

• Στοχευμένη αναστολή IL-1β: canakinumab — μείωση συμβαμάτων σε αυξημένη CRP, με προσοχή σε λοιμώξεις.

• Κολχικίνη (χαμηλή δόση): ενίσχυση αντιφλεγμονώδους δράσης μέσω μικροσωληνίσκων — θετικά σήματα σε έμφραγμα και χρόνια στεφανιαία νόσο.

• Μεθοτρεξάτη (χαμηλή δόση): χωρίς όφελος σε πληθυσμούς με χαμηλή φλεγμονή.

Στόχος: Ενδοθήλιο

• Αναστολή PCSK9: ενδείξεις ταχείας βελτίωσης ενδοθηλιακής λειτουργίας πέρα από τη μείωση LDL (μηχανιστικά/πρώιμα δεδομένα).